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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
蒙脱石散、诺氟沙星别乱买！抗原、退烧药已“秒发货”！****** 编者按： 这里是民生调查局，见人所未见，调查民生之变。关注你想关注的、你没关注的，调查你想看的、未看到的。
中新网1月4日电 (中新财经记者 谢艺观)近日，网传奥密克戎XBB变异株会引发呕吐和腹泻症状，传言截图中提及的“蒙脱石散”“诺氟沙星”等相继引发关注登上热搜，不少药店显示蒙脱石散、诺氟沙星“补货中”。
3日，2023年首个交易日，A股蒙脱石散概念股亦全线高开，康芝药业、仟源医药、方盛制药等相关个股涨停。
XBB有关的截图，致蒙脱石散、诺氟沙星等突然爆火
据媒体报道，这波蒙脱石散爆火源于一张在社交平台广泛流传的朋友圈截图。
该截图显示，“1月3日国家开放入境，目前国外登顶的毒株是XBB.1.5。这玩意主攻心脑血管和拉肚子。所以，有条件的请准备蒙脱石散、补液盐(或者买两箱电解质饮料，比如脉动、尖叫、宝矿力)、整肠生、益生菌各种乳酸菌片，诺氟沙星也来一盒”。截图中提及的蒙脱石散、诺氟沙星等随后登上热搜，引发关注和讨论。
1月1日上午，中新财经记者登录电商平台，发现部分药房的蒙脱石散已经断货。与此同时，在社交平台上，不少人表示要购买蒙脱石散、液盐、乳酸菌素片、诺氟沙星等。由于网传XBB.1.5毒株还会攻击心脑血管，一些人甚至表示要囤速效救心丸。
随着大批人抢购蒙脱石散等止泻药，1月3日，记者再登录多个电商平台，部分药房显示蒙脱石散、诺氟沙星、乳酸菌素片等药品无货。一些线上药房即使有货，也会设置限购等条件。在买药平台叮当快药上，蒙脱石散、诺氟沙星、乳酸菌素片等均显示补货中。
叮当快药APP截图。中新财经记者3日咨询北京多家药店，工作人员也均表示，蒙脱石散、诺氟沙星、乳酸菌素片已经没货。有药店工作人员称，“店里的止泻药物都已断货”。
北京西城区某药店工作人员向记者透露，“蒙脱石散、诺氟沙星等，很多人过来询问，但店里之前就没货了，现在也找不着货。现在就黄连素片等药品还有货，但补货的话进价比以前高得多。”
“之前药监派发过蓝芩口服液、抗原检测试剂盒等，价格实惠，质量有保证，我们现在也等着药监能不能派发些蒙脱石散。”上述工作人员亦表示。
生产及销售蒙脱石散的康芝药业3日也在互动平台回应投资者称，目前公司通过外招、从其他基地内部调动员工、调整排班等方式加班生产，以保产品的供应。
专家：没发现XBB更容易侵犯心脑血管系统和消化系统
近日，北京佑安医院呼吸与感染疾病科主任医师李侗曾接受媒体采访时表示，一些新冠病毒感染者确实有呕吐和腹泻的症状，通常1至3天可以自行缓解，也没有发现XBB.1.5更容易侵犯心脑血管系统和消化系统。治疗呼吸道感染和消化道感染的药物可以适当准备，但没必要大量囤积。
近期，中国疾控中心病毒病所所长许文波也在新闻发布会上介绍，BQ.1和XBB是奥密克戎新的变异分支。国际上，在一些欧美国家已经逐渐显示出它们是优势毒株，主要表现为传播力和免疫逃逸能力增加。但其致病力和奥密克戎其他系列变异株没有明显区别，重症率和死亡率在流行BQ.1和XBB的这些国家没有显著增加。
患者若出现腹泻等症状，在用药方面也需谨慎。上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心呼吸科副主任医师张磊称，诺氟沙星胶囊属于抗生素类药物，可以用于治疗细菌性肠胃炎但不适用于病毒性肠胃炎，而且儿童群体不能使用诺氟沙星胶囊，会导致骨骼发育异常。蒙脱石散对于病毒性感染引起的肠胃炎有着极强的吸附作用，能够吸收病毒一起排出，但其颗粒比较难排出体外，留在体内可能造成便秘。
退烧药、抗原如今已“秒发货”，购药须按需、理性！
目前，蒙脱石散、诺氟沙星等还处于断货、限购中，但曾经手慢即无货、迟迟等不来发货的退烧药、抗原检测试剂、血氧仪等，如今已能正常下单购买。
“我不要了，烂大街了，现在看到这个东西就头疼！”社交媒体上流传的这一句话，反映了不少网友对抗原检测试剂的心理写照。
2022年12月29日，工信部组织举行“疫情防控重点医疗物资保障情况”新闻发布会，据介绍，在各方的共同努力下，各类医疗物资产能不断释放，产量快速提升。布洛芬、对乙酰氨基酚两类重点解热镇痛药日产能现已达到2.02亿片，日产量达1.9亿片，与12月初相比的日产量和供给量提升都超过4倍；新冠病毒抗原检测试剂产品的企业日产能已由12月初的6000万人份扩产到1.1亿人份，增长83%。
某线上平台显示，抗原检测试剂盒货量充足。3日，中新财经记者登录多个线上销售平台搜索发现，布洛芬等退烧药品以及抗原检测试剂已有现货，有药房还标注24小时内速发；一些品牌的血氧仪，虽然部分款式处于缺货状态，但不少款式也可现货速发；至于此前爆火的电解质水更是能轻松购买。
多个线下药店的工作人员也告诉记者，现在店里退烧药物、抗原检测试剂都已有货。“目前店里的抗原检测试剂特别充足，都是药监批下来的。”前述药店工作人员表示。 (完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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