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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

年货经济孕育消费新动能 电商平台“创新”年货之路******

　　阅读提示

　　以年货经济为主导的新消费模式，将引导更多的厂家积极创新，不断投入到年货市场的开发当中。年货经济背后反映的是实实在在的消费升级，目前年货经济还有很多潜力有待发掘。

　　春节临近，年货市场越来越红火，线上线下，处处洋溢着过年的喜庆气氛：中国结、红灯笼、熏肉腊肠、瓜果蔬菜，尤其年味满满的兔年春联、栩栩如生的兔子玩偶、红红火火的“兔元素”服饰，深受大众欢迎。

　　我们的记忆当中，年货是属于瓜果糖茶的记忆，超市、菜市场留下了采办年货的足迹。随着经济的飞迅发展，年货慢慢“进化”至数字藏品、坚果礼盒、预制菜等新潮产品，满足各类人群的需求。

　　年货经济一般发生在新一年的开始，具有一定的风向标作用，年货经济繁荣和健康消费需求的旺盛，将为全年消费增长奠定良好基础。天眼查数据显示，目前我国有坚果相关企业71.7万余家，预制菜相关企业6.4万余家，成为拉动消费增长的新动能。

　　年货经济背后，反映的是实实在在的消费升级，有利于进一步扩大消费占GDP的比重，促进GDP的高质量发展。

　　东西南北中 喜好各不同

　　挥别旧时光，憧憬好日子，年货买的是幸福，讲究的就是那份独特的年味。眼下，线上线下的年货节正如火如荼展开，天南海北的特色珍馐、非遗美味竞相借助电商平台走向千家万户。

　　“我们的百货商品不仅在线下卖得好，在重百云购上下单，最快隔日即能送到家，销售额也占比不小。”重庆百货新世纪商场负责人1月8日告诉记者，元旦以来，服饰、化妆品等商品持续热销，网购成为越来越多人购买年货的新时尚。

　　京东新百货销售数据显示，北京人买走了全国近两成的黄金转运珠，上海用户偏好高品质珍珠，江苏用户尤其喜爱20～50g不等的大克重金饰，如古法传承系列万元金手镯，在婚嫁、礼赠等场景需求旺盛。

　　年货节期间，川渝地区奢侈品钟表热销，其中腕表增长超12倍，儿童保暖、奢侈品和美妆同样消费力旺盛。湖北用户对夹棉家居服有着同样的高需求，搜索量同比增长都超过了200%，儿童拜年服搜索量同比增长则高达5倍，老年唐装同样是该区域最热销品类之一。

　　电商平台“创新”年货之路

　　连日来，随着各地经济复苏启动，年货节也作为岁末年初的重磅活动袭来。在各大电商平台上，各类花式好货已被呈递到消费者眼前。

　　记者从零售平台美团获悉，1月4日起，全国试点地区的消费者均可上美团搜索“数字人民币”，领取“团圆好彩头”兔年新春礼包，这是数字人民币借助佳节进一步融入百姓生活、提振民生消费的新动作。

　　1月5日，贵州茅台首次举办巽风数字世界线上发布会，发布兔年生肖酒，首次引入数字藏品。茅台集团党委书记、董事长丁雄军称，茅台与网易共同研发巽风数字世界，不仅开启了一场传统和现代融合的数字革命，更是茅台在数字经济领域探索新模式、开辟新赛道、构建新格局，助力高质量发展、现代化建设的有益实践。

　　在电商平台的助燃下，国潮受追捧，经典再流行。以前消费者想品尝狗不理包子，要到天津城各个门店购买，近几年，以拼多多为代表的新电商渠道大大拓展了消费群体。

　　与线下热闹的传统年货节活动相比，各大电商平台却“另辟蹊径”走起了“极简风”。记者对比多个电商平台后发现，今年年货节的电商玩法变化明显，多个电商平台均采用了“一件即可立减”的优惠规则，相较之前复杂的规则均都有了极大的简化。

　　此外，天猫年货节还联合中国老龄事业发展基金会共同发起“一页纸计划”，呼吁商家对商品说明书进行适老化改造，将繁杂难懂的说明书升级为针对重点功能清晰简述的“X步骤”简化版使用说明，让长辈们也能无障碍使用新科技。

　　如何挖掘年货经济的潜力？

　　“年货经济作为一种消费业态，因释放巨大消费潜力营造浓郁过年氛围而日益火爆，能在一定程度上促进城市的繁荣和发展。”重庆工商大学莫远明教授表示。

　　他认为，目前年货经济存在疫情下消费购买力下降、个别商家去库存价格虚高以次充好诱导促销、快递超负荷运转引发服务质量不高等问题，还有很多潜力有待发掘。从未来品质消费升级需求来看，进口商品占比仍有待提高。此外，服务消费占比偏低。“因此，年货经济不能忽视服务的供给能力，文化、娱乐、休闲、体育、健康等多个领域增加供给，是繁荣年货经济的重要抓手。”

　　“在物流通信等硬件设施已较全面普及的情况下，应进一步加强软件建设，挖掘下沉市场、年轻一代对本土产品和健康消费领域中的潜在消费者和市场。”苏宁金融研究院高级研究员陶金建议，年货经济应加大对电商、配送等新模式和金融服务在乡镇下沉的政策鼓励，将新业务在城乡间进行更同步的普及。

　　商务部研究院电子商务研究所副研究员洪勇则建议，各大电商平台应积极关注我国消费结构升级、消费模式创新的趋势，协助商家开拓直播电商、跨境电商、元宇宙电商等新业态新模式，持续优化物流体验，提供送货上门、送装一体等个性化年货服务。

　　“近年来，年货经济规模越来越大，每年都有新亮点、新趋势，孕育巨大消费新动能。新消费时尚会传导到上游供给端，促进供给结构优化，实现产业和消费双升级。”中国贸促会研究院国际贸易研究部主任赵萍表示，以年货经济为主导的新消费模式，将引导更多的厂家积极创新，不断投入到年货市场的开发当中。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）